北条氏と里見氏の争い
　第一次国府台合戦後、西上総に深く侵攻した北条氏は武田氏の旧領をほぼ掌握、里見氏以上に強い影響力を発揮しました。北条氏の勢力が久留里城に及ぶにつれ、里見義尭は関東管領・上杉氏の後継者を任じて南下の姿勢を見せていた上杉謙信に接近、古河公方の継承問題も含め各地で北条氏と対立しました。北条氏によって古河公方に擁立された足利義氏以外の晴氏の子、藤氏、藤政、家国らはいずれも里見氏を頼っています。
　上杉謙信は永禄4年(1561年)、小田原城を攻めますが、里見義弘も随伴しました。更に、太田康資と通じ、市川、葛西にも進軍、ついに永禄7年(1564年)、第二次国府台合戦が起こります。北条方で江戸城代・遠山綱景、遠山隼人佐(はやとのすけ)らを戦死させますが、結局敗れます。北条氏は更に里見氏を追撃し、上総池和田城（市原市池和田）も落としました。勝浦の正木時忠はこの機に北条氏に通じています。
　永禄9年、上杉謙信が北条方の原胤貞の臼井城を攻め、上総佐貫近郊の三船山では里見氏が北条氏を敗りました。北条氏方で岩槻城主・太田氏資やその家臣・恒岡氏らが戦死しています。この結果、北条氏の影響力は大きく後退し、再び里見氏が上総に進出、下総へも侵攻しています。
　永禄12年、上杉謙信と北条氏康の間で同盟が成立し、古河公方と関東管領による関東の支配体制が完全に崩壊します。この同盟で里見氏の扱いが焦点となりますが、上総の主導権を確保しました。
　天正2年(1574年)、反北条氏の旗頭・簗田氏の関宿城が北条氏に落とされ、ここから北条氏による本格的な房総侵攻が始まります。茂原、一宮周辺や上総万喜(まんぎ)城（夷隅郡）を巡る攻防が繰り広げられ、東金、土気の酒井氏が北条氏に属すこととなり、また北条氏の山本水軍が里見水軍を敗り江戸湾の制海権を掌握、天正5年、ついに里見氏は講和に応じざるをえなくなりました。これにより里見氏は上総からの大幅な後退を余儀なくされました。

秀吉の天下統一
　天正13年(1585年)、織田信長の跡を受け天下統一の道を歩む豊臣秀吉が天下静謐令を発布、関東・奥羽惣無事令などを出します。全国的に私戦禁止と境界裁定への服従を命じ、戦国時代を収拾させようとしたのです。これに対し里見義頼は使者を派遣し、太刀、黄金を進上、秀吉に恭順の意を示します。これを受け、秀吉は里見領と北条領の境界裁定を実施、その結果里見分国は上総北東部は東金・土気領、中央部は長南武田領、中南部は万喜土岐領を除いた地域、そして安房1国と確定されました。
　一方、北条氏は秀吉に激しく反発、軍勢を小田原に集結させました。これに対し秀吉は全国の大名に小田原参陣を命じ、天正18年(1590年)、小田原城を包囲しました。馬加千葉重胤をはじめ原氏、高城氏、上総の両酒井氏、長南武田氏、万喜土岐氏等、房総諸大名のほとんどは北条氏に従って小田原城に籠城、豊臣秀吉の攻撃に対抗しますが敗れ、滅亡しています。生き残った家臣たちの多くは帰農しました。
　里見義康は秀吉の要請に応じ出兵しますが、小弓公方の再興のために独自の軍事行動をとり、またその過程で里見氏の龍の朱印を捺した禁制を発給していたことが発覚してしまいます。秀吉の怒りは徳川家康の仲介で解け、里見氏は領国を安房1国に削られました。里見氏領だった上総国は北条方諸氏から没収した上総分と合わせ関東に入国した家康の支配下におかれました。家康は房総の土地を有力家臣である酒井、榊原、井伊、本多以下に分封しますが、里見氏を除いて全て親藩か譜代でした。大多喜城に本多忠勝、下総矢作城に鳥居元忠、佐倉城に三浦義次、上総佐貫城に内藤家長、久留里城に松平忠政などです。外様の里見氏を威圧した配置と考えられます。
　その後里見氏は朝鮮出兵にも参加しています。義康軍は肥前国名護屋まで行きましたが朝鮮には渡っていません。

千葉氏の最期
　小田原の役で多くの房総大名が滅亡しましたが、千葉直重（北条氏政の子）は蜂須賀家政に仕え、阿波で寛永4年(1627年)に没しています。邦胤の子と言われる重胤は千葉氏再興をはかり旧臣たちを糾合し活動しますが、寛永10年に江戸で没しました。重胤には嫡子がなかったため千葉氏はここに断絶しました。

里見氏の滅亡
　慶長5年(1600年)の関ヶ原の合戦に際して、里見氏は徳川秀忠に応じて宇都宮に参陣しています。東軍勝利の恩賞として、常陸国鹿島郡に3万石の土地を加増され12万石の大名となりました。慶長8年に義康が死亡すると子の忠義が10歳で里見氏の当主となります。「忠」の字は2代将軍・秀忠の1字を与えられたものです。忠義は小田原城主・大久保忠隣(ただちか)の孫娘を妻とし、徳川家との関係も良好なものでした。しかし慶長18年(1613年)、大久保長安の事件（財政上の不正が発覚）が起こり、翌年には大久保忠隣が改易処分を受けると、里見氏も連座し、安房を没収され伯耆倉吉3万石に転封されました。房総は中小譜代・旗本たちが各地に配置、唯一の外様となった里見氏は取りつぶしの標的となったのです。伯耆に移った忠義に後継者はなく、里見氏は断絶しました。これにより中世以来の房総諸豪は全て姿を消したことになります。
　また、里見氏の家臣であった勝浦正木氏は、頼忠の娘・養殊院（お万の方）が家康の側室となり、その間の子が紀伊家、水戸家の藩祖となったため江戸時代も存続しました。